EP300 antisens RNK 1 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom EP300-AS1 sa hromosoma 22.[2]
Shizofrenija je visoko nasljedivi poremećaj. Genetički rizik nosi veliki broj alela, uključujući uobičajene alele malog efekta koji se mogu otkriti studijama asocijacija na nivou genoma. U 2014. Radna grupa Konzorcija za proučavanje shizofrenije (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) izvijestila je o višestepenoj studiji povezanosti genoma sa do 36.989 slučajeva i 113.075 kontrola. Identificirali su 128 nezavisnih asocijacija koje obuhvataju 108 konzervativno definisanih lokusa sa značajem za čitav genom, od kojih 83 nisu ranije prijavljivane. Asocijacije su obogaćene među genima eksprimiranim u mozgu, dajući biološku uvjerljivost za nalaze. Mnoga otkrića imaju potencijal da pruže potpuno nove uvide u etiologiju, ali asocijacije na DRD2 i više gena uključenih u glutamatnu neurotransmisiju naglašavaju molekule poznate i potencijalne terapijske važnosti za shizofreniju, te su u skladu s vodećim patofiziološkim hipotezama. Neovisno o genima eksprimiranim u mozgu, asocijacije su obogaćene među genima eksprimiranim u tkivima koja igraju važnu ulogu u imunosti, pružajući podršku za pretpostavljenu vezu između imunskog sistema i shizofrenije.[3]Shizofrenija ima životni rizik od oko 1% i povezana je sa značajnim morbiditetom i smrtnošću, kao i sa ličnim i društvenim troškovima. Iako su farmakološki tretmani dostupni za shizofreniju, njihova efikasnost je slaba za mnoge pacijente. Za sve dostupne antipsihotike smatra se da ti lijekovi ispoljavaju svoje glavne terapijske efekte blokadom dopaminskog receptora tipa ali, od otkrića ovog mehanizma prije više od 60 godina, nije razvijen nijedan novi antipsihotik dokazane efikasnosti na bazi drugih ciljnih molekula. Terapijski put je velikim dijelom posljedica činjenice da su patopsihološki poremećaji usljed shizofrenije nepoznati. Identificiranje uzroka shizofrenije je stoga kritičan korak ka poboljšanju tretmana i ishoda za one s poremećajem.Konstatovano je da visoka heritabilnost za ukazuje na veliku ulogu naslijeđenih genetičkih varijanti u etiologiji shizofrenije, uključujući lokus EP300-AS1 za antisens RNK I, Dok se varijante rizika kreću po učestalosti od uobičajenih do izuzetno rijetkih 9, procjene 10,11 sugeriraju da je polovina do trećine genetičkog rizika od shizofrenije indeksirana uobičajenim alelima genotipiziranim postojećim studijama asocijacija na cijelom genomu (GWAS). Stoga je GWAS potencijalno važan alat za razumijevanje bioloških osnova shizofrenije.
Do danas je preko GWAS-a identifikovano oko 30 lokusa 10–23 asocijacije sa shizofrenijom. Postulirajući da je veličina uzorka jedan od najvažnijih ograničavajućih faktora u primjeni GWAS-a na shizofreniju, osnovali su Radnu grupu za shizofreniju Konzorcima za psihijatrijsku genomiku (PGC). Njen primarni cilj bio je kombiniranje svih dostupnih uzoraka shizofrenije sa objavljenim ili neobjavljenim GWAS genotipovima u jednu, sistematsku analizu. U izveštaju o rezultatima te analize, uključili su najmanje 108 nezavisnih genomskih lokusa koji prevazilaze značaj za čitav genom. Neki od nalaza podržavaju vodeće patofiziološke hipoteze o shizofreniji ili mete od terapijske važnosti, ali većina nalaza pruža nove uvide.
Nezavisni pridruženi lokusi
uredi
Dobili su i podatke o genotipu u cijelom genomu od kojih su konstruirali 49 uzoraka koji se podudaraju s porijeklom, ne preklapajući sesa kontrolnim uzorcima (46 evropskog i tri istočnoazijskog porijekla, 34.241 slučaj i 45.604 kontrole) i tri porodična uzorka evropskog porijekla (1.235) pogođeni trio: roditelji–potomci). Oni obuhvataju primarni skup podataka PGC GWAS. Genotipovi iz svih studija obrađivani su putem PGC-a, koristeći jedinstvene procedure kontrole kvaliteta, praćene imputacijom jednonukleotidnih polimorfizama (SNP) i insercijama–delecijama pomoću referentnog panela Projekta 1000 genoma. U svakom uzorku, testiranje asocijacije je provedeno korištenjem imputiranih doza markera i glavnih komponenti (PC) za kontrolu stratifikacije stanovništva. Rezultati su kombinovani korišćenjem inverzno ponderiranog modela fiksnih efekata. Nakon kontrole kvaliteta (imputacija INFO skor ≥ 0,6, MAF ≥ 0,01 i uspješnog imputiranja u ≥ 20 uzoraka), razmotriči su oko 9,5 miliona varijanti. Da bi se omogućilo prikupljanje velikih uzoraka, neke grupe su utvrdile slučajeve putem kliničarske dijagnoze, a ne procjenom zasnovanom na istraživanju i pružile dokaze o valjanosti ovog pristupa. Post-hoc analize otkrili su da je obrazac veličina efekata za povezane lokuse sličan u različitim metodama procjene i načinima utvrđivanja, podržavajući a priori odluku da uključe uzorke ove prirode.
