Insulinoliki faktor rasta 1

Insulinoliki faktor rasta 1
Dostupne strukture
PDB	Pretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova
	1B9G, 1GZR, 1GZY, 1GZZ, 1H02, 1H59, 1IMX, 1PMX, 1TGR, 1WQJ, 2DSR, 2GF1, 3GF1, 3LRI, 1BQT, 4XSS
Identifikatori
Aliasi	IGF1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 147440 MGI: 96432 HomoloGene: 515 GeneCards: IGF1
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 12 (čovjek)
Kraj	102,481,744 bp
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 10 (miš)
Kraj	87,772,904 bp
Obrazac RNK ekspresije
	; ; ; ;
	Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• hormone activity; • insulin receptor binding; • growth factor activity; • integrin binding; • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine; • insulin-like growth factor receptor binding;
Ćelijska komponenta	• extracellular region; • exocytic vesicle; • insulin-like growth factor binding protein complex; • platelet alpha granule lumen; • insulin-like growth factor ternary complex; • alphav-beta3 integrin-IGF-1-IGF1R complex; • ćelijska membrana; • Vanćelijsko;
Biološki proces	• positive regulation of transcription regulatory region DNA binding; • skeletal system development; • positive regulation of glucose import; • muscle organ development; • positive regulation of Ras protein signal transduction; • response to heat; • positive regulation of cardiac muscle hypertrophy; • positive regulation of smooth muscle cell migration; • Replikacija DNK; • positive regulation of insulin-like growth factor receptor signaling pathway; • phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • positive regulation of DNA binding; • Ras protein signal transduction; • Ćelijska proliferacija; • positive regulation of mitotic nuclear division; • positive regulation of trophectodermal cell proliferation; • positive regulation of glycogen biosynthetic process; • positive regulation of fibroblast proliferation; • ERK1 and ERK2 cascade; • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway; • cell activation; • negative regulation of oocyte development; • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated; • bone mineralization involved in bone maturation; • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation; • positive regulation of MAPK cascade; • proteoglycan biosynthetic process; • positive regulation of activated T cell proliferation; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria; • protein stabilization; • myotube cell development; • positive regulation of DNA replication; • myoblast proliferation; • skeletal muscle satellite cell maintenance involved in skeletal muscle regeneration; • positive regulation of protein secretion; • positive regulation of glycoprotein biosynthetic process; • Regulacija ekspresije gena; • phosphatidylinositol-mediated signaling; • positive regulation of smooth muscle cell proliferation; • muscle hypertrophy; • protein kinase B signaling; • regulation of multicellular organism growth; • positive regulation of cell migration; • platelet degranulation; • positive regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • myoblast differentiation; • glycolate metabolic process; • positive regulation of glycolytic process; • negative regulation of smooth muscle cell apoptotic process; • GO:0072468 Transdukcija signala; • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • positive regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development; • positive regulation of cell population proliferation; • positive regulation of osteoblast differentiation; • activation of protein kinase B activity; • insulin-like growth factor receptor signaling pathway; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein; • regulation of signaling receptor activity; • GO:1901313 positive regulation of gene expression; • negative regulation of gene expression; • cellular response to amyloid-beta; • positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation; • negative regulation of vascular associated smooth muscle cell apoptotic process; • negative regulation of interleukin-1 beta production; • negative regulation of tumor necrosis factor production; • negative regulation of neuroinflammatory response; • negative regulation of amyloid-beta formation;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	3479
	16000
	ENSG00000017427
	ENSMUSG00000020053
	P05019
	P05017
	NM_000618; NM_001111283; NM_001111284; NM_001111285
NM_001111274; NM_001111275; NM_001111276; NM_010512; NM_184052;
	NM_001314010
	NP_000609; NP_001104753; NP_001104754; NP_001104755
	NP_001104744; NP_001104745; NP_001104746; NP_001300939; NP_034642
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Insulinoliki faktor rasta 1 (IGF-1) – poznat i kao somatomedin C – je a hormon koji je sličan molekulskoj strukturi insulina. Ima značajnu ulogu u rastu tokom djetinjstva, a kod odraslih ima anaboličke efekte.

IGF-1 je protein kojeg kod čovjeka kodira gen IGF1.^[5]^[6] IGF-1 sadrži 70 aminokiselina, u jednostrukom lancu sa tri unutarmolekulska disulfidna mosta. Molekulska težina mu je 7.649 daltona.^[7]

IGF-1 se prvenstveno proizvodi u jetri. Proizvodnju stimulira hormon rasta (GH). Većina IGF-1 vezana je za jedan od 6 vežućih proteina (IGF-BP). IGFBP-1 regulira insulin. IGF-1 se proizvodi tokom čitavog života; najveće stope proizvodnje IGF-1 javljaju se tokom mladalačkog rasta. Najniži nivo se javlja kod novorođenčadi i u starosti.

Sintetski analog IGF-1, mekasermin, koristi se u djece za liječenje zatajenja rasta.^[8]

Sinteza i cirkulacija

IGF-1 proizvodi primarno jetra kao endokrini hormon, kao i u ciljanim tkivima na parakrini / autokrini način. Proizvodnju stimulira hormon rasta (GH), a može je usporiti pothranjenost, neosjetljivost na hormon rasta, nedostatak receptora hormona rasta ili nizvodnog signalnog puta post-GH receptora, uključujući SHP2 i STAT5B. Otprilike 98% IGF-1 je uvijek vezano za jedan od 6 veznih proteina (IGF-BP). IGFBP-3, najzastupljeniji protein, čini 80% svih IGF vezanja. IGF-1 se veže za IGFBP-3 u molarnom omjeru 1: 1. IGFBP-1 regulira insulin.^[9]

IGF-1 se proizvodi tokom cijelog života. Najveće stope proizvodnje su tokom pubertetskog skoka rasta. Najniži nivo javlja se u dojenačkoj i starosnoj dobi.

Kod ljudi, razinu IGF-1 povećava unos proteina, neovisno o ukupnoj potrošnji kalorija.^[10] Činioci za koje je poznato da uzrokuju varijacije u nivoima hormona rasta (GH) i IGF-1, u cirkulaciji uključuju: nivo insulina, genetički sastav, doba dana, dob, spol, status vježbanja, razine stresa i ishrane i indeks tjelesne mase (BMI), stanje bolesti, etnička pripadnost, status estrogena i unos ksenobiotika.^[11]

Mehanizam djelovanja

IGF-1 je primarni posrednik u efektima hormona rasta (GH). Hormon rasta stvara se u prednjem režnju hipofizne žlijezde, oslobađa se u krvotok, a zatim stimulira jetru da proizvodi IGF-1. IGF-1 tada stimulira sistemski rast tijela i ima efekte koji pospješuju rast gotovo svake ćelije u tijelu, posebno skeletnih, mišićnih, hrskavice, kostiju, jetre, bubrega, nerava, kože, hematopoetskih i plućnih ćelija. Pored efekata sličnih insulinu, IGF-1 također može regulirati sintezu ćelijske DNK.^[12]

IGF-1 se veže za najmanje dvije ćelijske površine receptora tirozin-kinaze: IGF-1 receptor (IGF1R) i insulinski receptor. Njegovo primarno djelovanje posreduje se vezanjem za njegov specifični receptor, IGF1R, koji je prisutan na površini mnogih tipova ćelija u mnogim tkivima. Vezanje na IGF1R inicira unutarćelijsku signalizaciju. IGF-1 je jedan od najmoćnijih prirodnih aktivatora AKT signalnog puta, stimulator rasta i proliferacije ćelija i snažni inhibitor programirane ćelijske smrti.^[13]^[14] Izgleda da je IGF-1 receptor "fiziološki" receptor, jer veže IGF-1 sa znatno većim afinitetom od insulinskog receptora. IGF-1 aktivira insulinski receptor u približno 0,1 puta većoj snazi od insulina. Dio ovog signaliziranja može biti putem IGF1R / hetrodimera insulinskog receptora (razlog zabune je taj što studije vezanja pokazuju da IGF1 veže inzulinski receptor sto puta slabije od insulina, ali to nije u korelaciji sa stvarnom snagom IGF1 in vivo, pri induciranju fosforilacije insulinskog receptora i hipoglikemije).

IGF-1 veže i aktivira sopstveni receptor, IGF-1R, putem ekspresije ćelijske površine receptorske tirozin-kinaze (RTK-a)^[15] i daljnji signal kroz višestruke unutarćelijske kaskade transdukcije. IGF-1R je presudni induktor uloga u moduliranju metaboličkih efekata IGF-1 za ćelijsku starost i preživljavanje. Na lokaliziranoj ciljnoj ćeliji, IGF-1R izaziva posredovanje parakrine aktivnosti. Nakon njegove aktivacije dolazi do pokretanja unutarćelijske signalizacije podstičući veličinu signalnih puteva. Važan mehanički put koji je uključen u posredovanje kaskade utiče na ključni put koji regulira fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) i njegovog sudionika u nizu, mTOR (cilj rapamicina kod sisara) ^[15]. Rapamicin se veže sa enzimom FKBPP12 da inhibira mTORC1 kompleks, koji ostaje nepromijenjen i reagira pojačanim reguliranjem AKT, vodeći signale kroz inhibirani mTORC1. Fosforilacija eukariotskog faktora inicijacije translacije 4E ([[[EIF4E]])) mTOR-om potiskuje sposobnost proteina 1E, koji veže eukariotski faktor inicijacije translacije 4E (EIF4EBP1), inhibirajući EIF4E i usporavajući metabolizam.^[16] Mutacija u signalnom putu PI3K-AKT-mTOR veliki je faktor u stvaranju tumora koji se nalaze pretežno na koži, unutrašnjim organima i sekundarnim limfnim čvorovima (Kaposijev sarkom).^[17] IGF-1R omogućava aktiviranje ovih signalnih puteva i naknadno regulira ćelijsku dugovječnost i metabolički ponovni unos biogenih supstanci. Ganitumab bi mogao potaknuti terapijski pristup, usmjeren na smanjenje takvih kolekcija tumora. Ganitumab je monoklonsko antitijelo (mAb), usmjereno antagonistički protiv IGF-1R. Veže za IGF-1R, sprečavajući vezanje IGF-1 i naknadno aktiviranje signalnog puta PI3K-mTOR; inhibicija ovog puta preživljavanja može rezultirati inhibicijom širenja tumorskih ćelija i indukcijom apoptoze tumorskih ćelija

Pokazalo se da se insulinoliki faktor rasta veže i komunicira sa svih sedam proteina koji vežu IGF-1 (IGFBP): IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, [ [IGFBP5]], IGFBP6 i IGFBP7. Neki IGFBP su inhibitorni. Naprimjer, i IGFBP-2 i IGFBP-5 vežu IGF-1 sa većim afinitetom nego što veže njegov receptor. Stoga, porast nivoa ove dvije IGFBP u serumu rezultira smanjenjem aktivnosti IGF-1.

Srodni faktori rasta

IGF-1 je usko povezan sa drugim proteinom nazvanim "IGF-2". IGF-2 također veže IGF-1 receptor. Međutim, sam IGF-2 veže receptor koji se naziva "IGF-2 receptor" (također zvani manoza-6 fosfatni receptor). Receptoru za insulinoliki faktor rasta (IGF2R) nedostaje sposobnost transdukcije signala, a njegova glavna uloga je da djeluje kao mjesto za pranje IGF-2 i učini IGF-2 manje dostupnim za vezanje s IGF-1R.Kao što naziv "insulinoiki faktor rasta 1" implicira, IGF-1 je strukturno povezan sa insulinom, pa je čak sposoban da veže insulinski receptor, iako sa nižim afinitetom od insulina.

Prerađena varijanta IGF-1 koji dijeli identičnu zrelu regiju, ali s drugim E-domenom poznat je kao mehanički faktor rasta (MGF).^[18]

Poremećaji

Laronova patuljavost

Rijetke bolesti koje karakterizira nemogućnost stvaranja ili reagovanja na IGF-1 proizvode karakterističan tip zatajenja rasta. Jedan takav poremećaj, nazvan Laronova patuljavost, uopće ne reagira na liječenje hormonom rasta, zbog nedostatka GH receptora. FDA je ove bolesti grupirala u poremećaj koji se naziva ozbiljni primarni nedostatak IGF-a. Pacijenti s ozbiljnom primarnom IGFD obično imaju normalne do visoke nivoe GH, visinu ispod 3 3 standardne devijacije (SD) i razinu IGF-1 ispod 3 SD. Teški primarni IGFD uključuje pacijente sa mutacijama GH receptora, postreceptorskim mutacijama ili IGF mutacijama, kao što je prethodno opisano. Kao rezultat, od ovih se pacijenata ne može očekivati da odgovore na liječenje GH-om.

Ljudi sa Laronovim sindromom imaju vrlo niske stope raka i dijabetesa.^[19] Značajno je da ljudi sa neliječenim Laronovim sindromom nikada ne razviju akne.^[20]

Akromegalija

Akromegalija je sindrom koji nastaje kada prednji režanj hipofizne žlijezde proizvodi višak hormona rasta (GH). Brojni poremećaji mogu povećati GH izlaz hipofize, iako najčešće uključuje tumor nazvan adenom hipofize, izveden iz različitog tipa ćelija (somatotrof a). Dovodi do anatomskih promjena i metaboličke disfunkcije uzrokovane povišenim GH i povišenim razinama IGF-1.^[21] Visok nivo IGF-1 kod akromegalije povezan je s povećanim rizikom od nekih vrsta karcinoma, posebno karcinoma debelog crijeva i štitnjače.^[22]

Rak

Mutacija u signalnom putu PI3K-AKT-mTOR faktor je u nastanku tumora koji se nalazi pretežno na koži, unutrašnjim organima i sekundarnim limfnim čvorovima (Kaposijev sarkom).^[17]

IGF-1R omogućava aktiviranje ovih signalnih puteva i naknadno regulira ćelijsku dugovječnost i metabolički ponovni unos biogenih supstanci. Terapijski pristup usmjeren ka smanjenju takvih kolekcija tumora mogao bi biti potaknut ganitumabom. ]Ganitumab je monoklonsko antitijelo (mAb) usmjereno antagonistički protiv IGF-1R. Veže se za IGF-1R, sprečavajući vezanje IGF-1 i naknadno aktiviranje signalnog puta PI3K-mTOR; inhibicija ovog puta za preživljavanje može rezultirati inhibicijom širenja tumorskih ćelija i indukcijom apoptoze tumorskih ćelija.

Mogući uzroci povišenog nivoa IGF-1

Razine IGF-1 mogu se mjeriti u krvi u količinama od 10-1000 ng/ml. Kako nivoi ne variraju jako tokom dana za pojedinu osobu, IGF-1 koriste ljekari kao skrining test za nedostatak hormona rasta i višak u akromegaliji i gigantizmu.

Interpretacija nivoa IGF-1 komplicirana je širokim normalnim rasponima i izrazitim varijacijama prema starosti, spolu i pubertetu. Klinički značajni uslovi i promjene mogu se prikriti širokim normalnim rasponima. Sekvencijalno mjerenje tokom vremena često je korisno za liječenje nekoliko vrsta bolesti hipofize, pothranjenosti i problema s rastom.

akromegalija (posebno kada je GH također visok);
visokoproteinska dijeta.^[23]
visok glikemijski indeks;^[24]
potrošnja mliječnih proizvoda (osim sira);^[24]^[25]
odgođeni pubertet;^[26]
trudnoća;^[27]
hipertiroidizam^[27]
Problemi sa testom IGF-1;^[27]
neki rijetki tumori (npr. karcinoidi) koji luče IGF-1^[28]

Upotreba kao terapijskog sredstva

Pacijenti s teškim nedostatkom primarnog insulinolikog faktora rasta (IGFD), zvanim Laronov sindrom, mogu se liječiti sa ili IGF-1 samostalno ili u kombinaciji sa IGFBP-3.^[29] Mekasermin (robna marka Increlex) sintetski je analog IGF-1 koji je odobren za liječenje neuspjeha u rastu.^[29] IGF-1 proizveden je u velikoj mjeri rekombinantno, koristeći i kvasac i E. coli.

Klinička ispitivanja

Rekombinantni protein

Nekoliko kompanija procijenilo je primjenu rekombinantnog IGF-1 u kliničkim ispitivanjima za dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, poremećaj amiotrofna lateralna skleroza,^[30] te teške opekline i miotonična mišićna distrofija.

Rezultati kliničkih ispitivanja koja su procjenjivala efikasnost IGF-1 kod dijabetesa tipa 1 i dijabetesa tipa 2 pokazali su smanjenje nivoa hemoglobina A1C i dnevnu konzumaciju insulina. Međutim sponzor je prekinuo program zbog pogoršanja dijabetske retinopatije,^[31] zajedno sa pomjeranjem korporativnog fokusa ka onkologiji.

Provedene su dvije kliničke studije IGF-1 za ALS, i , iako je jedna studija pokazala djelotvornost, druga je bila dvosmislena, pa proizvod nije dostavljen na odobrenje FDA.

Historija imena

U 1950-im godinama, IGF-1 nazivan je "sulfacijskim faktorom", jer je stimulirao sulfaciju hrskavice in vitro,^[32] a 1970-ih zbog svojih učinaka nazvan je "nesupresibilna aktivnost slična insulinu" (NSILA).

Također pogledajte

Insulin

Reference

Vanjski linkovi

Insulin-Like Growth Factor I na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Commons logo

Commons ima datoteke na temu: Insulinoliki faktor rasta 1

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]